アミロイド

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小腸に沈着したアミロイドの顕微鏡写真。ヘマトキシリン・エオシン染色されている

アミロイド（Amyloids）はある特定の構造を持つ水に溶けない繊維状のタンパク質である（詳細な定義は本文参照）。体の中にアミロイドが異常に蓄積すると、アミロイド症などの病気の原因になると言われている。

目次

[編集] 定義

「アミロイド」の名称は、元々は、この物質がヨウ素でんぷん反応と似た反応をすることから、デンプン（ラテン語ではamylum）と関係があるとの誤解により付けられたものである。それからしばらく、科学者たちはこれが脂質なのか炭水化物なのかの議論をしていたが、実はそのどちらでもなく、タンパク質の一種であった[1]。

コンゴーレッドで染色された小腸に沈着したアミロイドの顕微鏡写真
  • アミロイドの古典的で組織病理学的な定義は、細胞外で、タンパク質性で、βシート構造が積層して沈着しているものである。この状態はクロスβ構造と呼ばれており、コンゴーレッドで着色して偏光顕微鏡で観察すると、複屈折により青リンゴ色に見える。これらの沈着物は糖などと結合して別の物質、例えば血清アミロイドP成分 (Serum Amyloid P component) など、複雑で異質な物質に変わる[2]。ただし、最近では明らかに細胞内にあるアミロイドも発見されており、この定義では不完全であることが分かっている[3]。また、明確なクロスβ構造であっても、コンゴーレッドによる複屈折が確認されないものもある。
  • 生物物理学的な定義はこれよりも新しく、より広い。この定義によると、ポリペプチドのうち、クロスβ構造を作りえるもので、その重合がin vivo（生体内）で、あるいはin vitro（生体内を模した試験管内）で起こるものを意味する。細菌学者や生物物理学者はこの定義を採用している人が多い[4][5]。

学問分野によって定義が異なるので、この語を使う場合にはその意味をよく確認する必要がある。この記事では以後は生物物理学上の定義によるアミロイドについて述べる。

[編集] アミロイドが原因の病気

病名 たんぱく質の特徴
アルツハイマー型認知症 ベータアミロイド[6][7][8]
2型糖尿病 IAPP (Amylin)[9][10]
パーキンソン病 Alpha-synuclein[7]
伝達性海綿状脳症 いわゆる「狂牛病」 プリオン[11]
ハンチントン病 Huntingtin[12][13]
甲状腺髄様癌 カルシトニン[14]
不整脈 心房性ナトリウム利尿ペプチド
動脈硬化症 Apolipoprotein AI
関節リウマチ Serum amyloid A
大動脈中膜アミロイド Medin
プロラクチン産生腫瘍 Prolactin
家族性アミロイドポリニューロパチー Transthyretin
遺伝的非ニューロパチー性アミロイドーシス リゾチーム
透析アミロイドーシス b2-Microglobulin
フィンランド型アミロイドーシス Gelsolin
格子状角膜ジストロフィ Keratoepithelin
脳アミロイドアンギオパチー Beta amyloid[15]
脳アミロイドアンギオパチー (アイスランド型) Cystatin
全身性ALアミロイドーシス Immunoglobulin light chain AL[16]
Yeast Prions [Sup35],[17] Rnq1 (parastitic type infection in yeast). 今のところ、イーストプリオンに関連した病理学的報告は無い。しかし、報告された[PSI+]の存在下ではタンパク質合成に明らかな欠陥が生じるので、病理の原因となる可能性はある。このプリオンはイースト細胞の分裂や生存に影響を与えておらず、ある特定の遺伝子突然変異の存在を通してのみ確認されている。後述する「#非疾患性・非機能性アミロイド」参照。
Sporadic Inclusion Body Myositis S-IBM
褐色細胞腫
骨髄炎
多発性骨髄腫

[編集] 非疾患性・非機能性アミロイド

  • ネイティブ構造アミロイド[18]
    • 大腸菌の産するカーリタンパク質 (curlin)
    • ストレプトマイセス・セリカラー菌（Streptomyces coelicolor）の産するチャップリンタンパク質
    • ポドスポラ・アンセリナ菌（Podospora Anserina）の産するプリオンHet-s
    • マラリアを包むタンパク質
    • クモの糸 (Spider silk)  (ただし、全てのクモではない)
    • 哺乳類のメラノソーム (melanosome)  (pMel)
    • 組織プラスミノーゲン活性化因子  (Tissue plasminogen activator)  (tPA), 血行動態因子の一種。
  • 工業的に作られたタンパク質あるいはペプチドがアミロイドになることもある。
  • アミロイドの影響を受けてできたイーストプリオン, 例えば[PSI+] (Sup35p); [URE3] (Ure2p); [PIN+] (Rnq1p); [SWI1+] (Swi1p); [OCT8+] (Cyc8p)。

[編集] アミロイドの生物物理学

アミロイドを構成するタンパク質の四次構造はクロスβシート構造になっている。さらにクロスβシートが他のタンパク質モノマーなどと共に繊維軸方向と平行なβストランド構造を取っている。多くのアミロイドは蛍光染料染色することが可能なので、それの偏光性や円偏光二色性を見たり、赤外分光法（FT-IR）で測ったり、X線回折でクロスβ繊維を観察するといういわゆる「ゴールドストランドテスト」をすることで同定が可能である。なお、βシートそのものが長く繊維状に伸びているわけではなく、かなり短い間隔で折り畳みが起こっている。アミロイドフィブリルはいくつかの折り畳み構造が組み合わさってできている。

[編集] アミロイドの病理学

アミロイドと病気の関係はそれほど明確なものではない。アミロイドが組織構造を破壊することもあるので、それが原因となって体の機能がおかしくなることはありえる。十分に成長したアミロイド繊維のものより、成長途中のアミロイドのほうが細胞にとって有害であるとの報告もある[19][8] 。

アミロイドの堆積がミトコンドリアの機能障害や反応酸素種（ROS）の原因となり、それがアポトーシス（細胞死）を引き起こすとする報告もある[20]。

[編集] アミロイド染色技術の歴史

治療現場では、アミロイド症の判断は平面芳香族化合物、例えばチオフラヴィンT (thioflavin T) やコンゴーレッドで染色し、蛍光を測定するという方法が取られる。コンゴーレッドを使った染色は、現在でもアミロイドーシスの同定の基本方法である。これらの染料がアミロイドのβ鎖に入り込み（インターカレーション）、複屈折を起こすので、偏光顕微鏡で観察することが可能になる。コンゴーレッドを使った場合には青りんご色になることが多い。アミロイド以外の部分、例えば細胞の核が染色されるのを防ぐため、ヘマトキシリンとエオシンを使った染色 (H&E stain) が行われることもある。より新しい技術と免疫組織化学 (immunohistochemistry) の成果により、より明瞭に染色することが可能になっている。

[編集] 参考文献

  1. ^ Kyle, R.A. (2001) Amyloidosis: a convoluted story. Brit. J. Haem. 114:529-538. PMID 11552976
  2. ^ Sipe, J. D. and Cohen, A.S. (2000) Review: History of the Amyloid Fibril. J. Struct. Biol. 130:88-98. PMID 10940217
  3. ^ Lin CY, Gurlo T, Kayed R, et al. (2007 May). “Toxic human islet amyloid polypeptide (h-IAPP) oligomers are intracellular, and vaccination to induce anti-toxic oligomer antibodies does not prevent h-IAPP-induced beta-cell apoptosis in h-IAPP transgenic mice”. Diabetes 56 (5): 1324–32. DOI: 10.2337/db06-1579. PMID 17353506.
  4. ^ Nilsson MR (2004 September). “Techniques to study amyloid fibril formation in vitro”. Methods (San Diego, Calif.) 34 (1): 151–60. DOI: 10.1016/j.ymeth.2004.03.012. PMID 15283924.
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  6. ^ Chiang PK, Lam MA, Luo Y (2008 September). “The many faces of amyloid beta in Alzheimer's disease”. Current molecular medicine 8 (6): 580–4. DOI: 10.2174/156652408785747951. PMID 18781964.
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  8. ^ い ろ Ferreira ST, Vieira MN, De Felice FG (2007). “Soluble protein oligomers as emerging toxins in Alzheimer's and other amyloid diseases”. IUBMB life 59 (4-5): 332–45. DOI: 10.1080/15216540701283882. PMID 17505973.
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  11. ^ "More than just mad cow desease", Nature Structural Biology 8, 281 (2001) doi:10.1038/86132
  12. ^ Truant R, Atwal RS, Desmond C, Munsie L, Tran T (2008 September). “Huntington's disease: revisiting the aggregation hypothesis in polyglutamine neurodegenerative diseases”. The FEBS journal 275 (17): 4252–62. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2008.06561.x. PMID 18637947.
  13. ^ Weydt P, La Spada AR (2006 August). “Targeting protein aggregation in neurodegeneration--lessons from polyglutamine disorders”. Expert opinion on therapeutic targets 10 (4): 505–13. DOI: 10.1517/14728222.10.4.505. PMID 16848688.
  14. ^ "Amyloidosis, Overview" by Bruce A Baethge and Daniel R Jacobson
  15. ^ Dotti CG, De Strooper B (2009 February). “Alzheimer's dementia by circulation disorders: when trees hide the forest”. Nat. Cell Biol. 11 (2): 114–6. DOI: 10.1038/ncb0209-114. PMID 19188916.
  16. ^ "Amyloidosis, Overview" by Bruce A Baethge and Daniel R Jacobson
  17. ^ Nakayashiki T, Kurtzman CP, Edskes HK, Wickner RB (2005 July). “Yeast prions [URE3 and [PSI+] are diseases]”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (30): 10575–80. DOI: 10.1073/pnas.0504882102. PMID 16024723.
  18. ^ Hammer ND, Wang X, McGuffie BA, Chapman MR (2008 May). “Amyloids: friend or foe?”. Journal of Alzheimer's disease : JAD 13 (4): 407–19. PMID 18487849.
  19. ^ Demuro A, Mina E, Kayed R, Milton SC, Parker I, Glabe CG (2005 April). “Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers”. The Journal of biological chemistry 280 (17): 17294–300. DOI: 10.1074/jbc.M500997200. PMID 15722360.
  20. ^ Kadowaki et al., 2005. Amyloid bold italic beta induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation. Cell Death and Differentiation 12:19-24. [1]

[編集] 外部リンク

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最終更新 2009年10月24日 (土) 22:00 （日時は個人設定で未設定ならばUTC）。
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