抗がん剤

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抗がん剤とは悪性腫瘍の化学療法に用いる薬である。

[編集] 化学療法の原理

感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患の治療に化学療法という言葉は使われる。根本的な病因は異なるが、薬理学的な見地からは一般的な治療の原則は極めて類似している。どちらも選択毒性というところにターゲットを置いている。

選択毒性の原理

宿主には存在せず、病原体や癌細胞にのみある特異的な標的物質を攻撃する。

宿主に似た物質であるが同一ではない病原体、癌細胞の標的物質を攻撃する。

宿主と病原体、癌細胞に共通するがその重要性が異なる標的物質を攻撃する。

これら3つに集約することができる。もし標的細胞や病原体が該当薬物に対して感受性があり、耐性が生じるのがまれで、かつ治療指数が高い（滅多に中毒量に達しない）のなら、単剤療法の方が多剤併用療法よりも望ましくない副作用を最小限に食い止めることができる。多くの感染症の場合は、これらの条件を満たすため、原則一剤投与となる。感染症治療で多剤併用療法となるのは、結核、ハンセン病、HIV、免疫不全時の感染症などがあげられる。結核菌やHIVは薬剤耐性を生じやすいため、3剤併用療法を行う必要がある。

悪性腫瘍の場合は腫瘍細胞はいくつかの種類のものが混在しており、更に耐性を得やすく、毒性のため投与量に制限があることが多く単剤投与は失敗に終わることが多いため多剤併用療法となる。多剤併用療法も複数もやみくもに組み合わせればよいというものではなく、いくつかの重要な経験則がある。標的とする分子が異なる薬物、有効とされる細胞周期の時期が異なる物質、用量規定毒性が異なる薬物を併用するのが一般的である。さらにできるだけシナジーを得られる投薬を工夫する。このようにすることで、結果として最小の毒性で最大の結果が得られると考えられている。また、近年は支持療法の進歩で多くの抗がん剤において最大耐容量をさらに増やすことができるようになったということが注目に値する。G-CSFの投与によって骨髄抑制を回復をはかる時間を短くとることができ、アロプリノールの投与によって、腫瘍融解症候群を抑制し、全身合併症を減少させることができるようになった。フォリン酸（ロイコボリン）の投与によってメソトレキセートの大量投与が可能になった。またフォリン酸とフルオロウラシルの併用がフルオロウラシル単独投与よりも治療効果が高いということも分かってきた。またacute emesisの治療薬が開発されることにより、治療中も食事摂取が可能な場合が増えてきたといったことがあげられる。治療効果とは関係はないがオピオイドを駆使した疼痛対策、緩和医療の発達により患者のQOLも著しく高まったといえる。

感染症治療と抗がん剤投与が原理がほぼ同じであるため、感染症学で多用されるPD（薬力学）、PK（薬物動態学）といった概念は腫瘍学でも有効であり、抗癌薬にもシナジーは存在し、脳腫瘍ではBBBがあるため使用薬剤は制限される。抗菌薬投与で髄液移行性が問題となったように、脳腫瘍に有効な抗がん剤は極めて少ない。非ホジキンリンパ腫は基本的にR-CHOP療法で治療されることが多いが、病変が脳の場合はR-CHOP療法は有効でなく、HD-AraCやHD-MTXといった治療が選択される。

癌細胞は細胞周期が速く進む（分裂がはやい）といったところを標的にすることが多いがアポトーシス感受性の違いも重要なターゲットとなる。細胞周期がターゲットなると、骨髄や消化管上皮、毛包といった細胞周期が早い正常細胞も攻撃される。しかし、不思議なことに化学療法で抗癌剤で必発と言われる症状は骨髄抑制、悪心、脱毛であるが、最も患者を苦しめる悪心は消化管粘膜障害によるものではないことが多い。

[編集] 細胞周期と抗がん剤

前述のように，抗腫瘍薬は異なる細胞周期に働きかけるもの，用量規定因子が異なるもの，作用する部位が異なりシナジーを得られるものを組み合わせて作られている。実際の有効性はEBMによってなさられるべきだが，ある程度の理論的背景は存在する。細胞周期はDNAを合成するS期，有糸分裂をするM期に分かれる。細胞が分裂し，DNAの合成が始まるまでをgap1（G1）,といいDNAの合成が終了し有糸分裂が始まるまでをgap2（G2）という。これらはサイクリンとサイクリン依存性キナーゼによって調節されており，これらを監視する系に数多くの癌抑制遺伝子が存在する。原則としてはアルキル化薬は細胞周期非依存性に働き，それ以外は何かしら周期に特異的に働く。傾向としてステロイドはG1に働き，代謝拮抗薬やトポイソメラーゼ阻害薬はDNA合成のS期に働く，ビンカアルカロイド系など微小管機能阻害薬はM期に働く。基本的に用量規定因子は骨髄抑制であることが多く，それゆえに骨髄機能を温存する為に間欠的スケジュールで投与する場合が多い。

[編集] 抗がん剤の種類

抗がん薬を分類すると、アルキル化剤 (alkylating agents)、代謝拮抗剤 (anti-metabolites)、植物アルカロイド (plant alkaloids)、そして抗腫瘍剤がある。全ての薬剤はDNA合成あるいは何らかのDNAの働きに作用し、作用する細胞周期をもって分類する。この項では抗がん剤の類縁物質は抗がん剤として使われない薬物でも記載する。傾向としては抗菌薬の類縁物質は抗がん剤としても利用可能なことが多い。

新しい化学療法剤にはこの分類が適当でないものがあり、例えば、分子標的薬のメシル酸イマチニブ (imatinib mesylate) (Gleevec or Glivec) はチロシンキナーゼ阻害剤である種のがん（慢性骨髄性白血病や消化管間質腫瘍 Gastrointestinal stromal tumors）などの異常タンパク質に直接作用する。

[編集] 代謝拮抗剤

代謝拮抗剤 (anti-metabolites) はDNAの構成要素のプリンやピリミジンのイミテーションであり、（細胞周期の）S期にDNAへのプリンやピリミジンの取り込みを防止する。それにより、正常な増殖や分裂は停止する。重要な代謝拮抗剤の代表として5-フルオロウラシル (5-FU) が挙げられる。

[編集] 葉酸代謝拮抗薬

葉酸は1炭素単位の移動（C1代謝という人もいる）を含む多くの酵素反応に関与するビタミンである。これらの反応はDNAとRNAの前駆体、グリシン、メチオニン、グルタミン酸といったアミノ酸、ホルミルメチオニンtRNAや他の重要な代謝産物の生合成に重要な反応である。植物は自ら生合成するが人は生合成することができず経口摂取する。しかし、DHF、THF、MTHFの変換といった代謝は行われているのでその部位をターゲットとした場合、葉酸代謝阻害薬でヒト細胞も傷害できる。

ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害薬

これは葉酸の生合成経路の阻害であるので細菌に対して選択毒性をもつ。抗腫瘍薬では用いることはない。ST合剤に含まれるサルファ剤がこれにあたる。スルホンアミド系薬物とスルホン系薬物というものに分類されることが多い。スルホンアミド系薬物としてはスルファジアジンとスルファメトキサゾールがあげられる。スルファメトキゾールはバクタやバクトラミンにも含まれている。スルホンアミド系薬物は血清アルブミンとの結合部位をめぐりビリルビンと競合するので新生児黄疸の原因となる。スルホン系薬物にはジアフェニルスルホンなどがありハンセン病の治療に適応があるが、約5%の患者で投与後にメトヘモグロビン血症をおこすので使いにくく、あまり馴染みがない。

ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（DHFR阻害薬）

これは抗菌薬としても抗腫瘍薬としても免疫抑制薬としても用いられることがある薬である。メソトレキセート（MTX）、トリメトプリム、ピリメタミンという3つの薬が重要である。トリメトプリムはバクタやバクトラミンといったST合剤に含まれている抗菌薬である。尿中にそのままの形で排出されることから尿路感染症の治療で使いやすい。ピリメタシンは抗寄生虫薬として使われることが多く、何といってもトキソプラズマ症に効果的な唯一の治療薬である。スルファジアジンとの併用でシナジーを得るので非常に良い治療ができるのだが、日本ではスルファジアジンが適応外である。ピリメタシン自体でもマラリアに対して有効であるが近年耐性が問題となっている。さて、ここで気がつくのだがトリメトプリム、ピリメタシンは抗腫瘍薬としては全く用いられない。DHFR阻害薬はテトラヒドロ葉酸の細胞内供給を決定的に不足させ、結果的にプリンとチミジンの新たな合成停止させることによってDNA合成とRNA合成を阻害する。DNA合成が停止するため細胞はS期で停止させられる。この理屈ではバクタ投与ではもっと激しい副作用が出てもよさそうである。しかしそれが出ない。サンフォードガイドでは尿路感染症(UTI)の第一選択はST合剤となっているほど安全な薬物である。実は細菌、原虫、ヒトではDHFRのアイソフォームが異なるため選択毒性が働いているのである。メソトレキセートはアイソフォームに関係なく阻害する。癌細胞の方が分裂回数が多いから選択毒性になるとかつては考えられたが、S期に止まるだけなら大した効果はあがらないはずである。現在ではメソトレキセート投与は腫瘍細胞をアポトーシスに導き、正常細胞をアポトーシスに導かないということが選択毒性となっていると考えられている。即ち、p53やBcl-2のようなアポトーシス制御蛋白に変異があるとメソトレキセート耐性となってしまうのである。もちろん、分裂回数はある程度の関係はしていて消化管粘膜や骨髄抑制は出現する。HD-MTX療法はフォリン酸(=ホリナート)救援療法によって普及した。機序は不明な点が多いがメソトレキセート投与後数時間後にフォリン酸（ロイコボリン®）を投与することで正常細胞を救援することができる。HD-MTXの投与量はフォリン酸救援療法（ロイコボリンレスキュー療法）を行わければ致死的であるので注意が必要である。メソトレキセート、シタラビンと同様血液脳関門(BBB)を透過性のある数少ない薬物の一つである。中枢神経DLBCLにおいては非常に頼りになる。血液疾患の他には乳癌、肺癌、頭頸部癌、絨毛癌にも適応がある。葉酸は胎児細胞の適切な分化と神経管の閉鎖のために重要であるため、DHFR阻害剤の胎児への投与は禁忌である。近年はメソトレキセート単剤、もしくはプロスタグランジン類似物質のミソプロストールとの併用で妊娠中絶薬として臨床試験が行われている。

[編集] ピリミジン代謝阻害薬

チミジル酸シンターゼ阻害薬

これはフルオロウラシル（5-FU）とフロロピリジン系抗真菌薬であるフルシトシン（5-FC、アンコチル）が含まれる。フルオロウラシルは乳癌や消化管の癌、皮膚の前悪性角化症や表皮の多発性基底細胞癌でよく用いられる。白坂哲彦が開発した日本が誇るべき抗腫瘍薬TS-1もフルオロウラシルのプロドラッグである。臨床試験によりフルオロウラシルとフォリン酸（ロイコボリン）の併用がフルオロウラシル単独よりも効果が高いことが明らかになり、それを応用した大腸癌のレジメがFOLFOXである。FOLはフォリン酸（LV、ロイコボリン）、Fはフルオロウラシル、OXはオキサリプラチン（L-OHP、エルプラット）である。有名な方法としてはFOLFOX4とそれの投与方法を簡略化したFOLFOX6がある。FOLFOX6でオキサリプラチンの代わりにイリノテカン（CPT-11、カンプト）を用いるようにしたのがFOLFIRIである。欧米では中心静脈リザーバーを用いて外来治療で行うのが通常だが、日本では入院して行う。日本では承認の問題でフォリン酸（LV）の代わりにレボホリナート（l-LV、アイソボリン）という光学異性体を用いる。近年はVEGFに対するモノクローナル抗体であるベバシツマブ（アバスチン）を併用することもある。フルシトシンは真菌内でフルオロウラシルに変換され、動物内で変換されないことから抗真菌薬として用いられることがあるが、耐性化しやすく単剤で使われることはまれである。髄液移行性がよく、アムホテリシンB（ファンギゾン）とシナジーがあるため、クリプトコッカス髄膜炎では併用することはある。

[編集] プリン代謝阻害薬

IMPDH阻害薬

6-メルカプトプリン（6-MP、ロイケリン）とそのプロドラッグであるアザチオプリン（AZA、イムラン）が知られている。6-メルカプトプリンはAPLの維持療法やALLの強化療法、維持療法で用いることがある。アロプリノールとの併用で作用、副作用とも増加することが有名である。免疫抑制薬としての適応も有名である。特にアザチオプリン自己免疫性疾患ではよくつかわれる。

アデノシンデアミナーゼ（ADA）阻害薬

ペントスタチン（コホリン）が知られている。ATLや有毛細胞白血病で用いられることがある。

[編集] リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬

リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬

ヒドロキシウレア（HU、ハイドレア）がこれに含まれる。ヌクレオチドをデオキシヌクレオチドとする反応を阻害する。鎌状赤血球や頭頸部腫瘍、骨髄増殖性疾患で適応がある。二次性白血病の原因となったり、放射線増感薬（特に頭頸部癌）として用いられることがある。

[編集] ヌクレオチドアナログ

プリンアナログ

チオグアニン、リン酸フルダラビン（F-Ara-A、フルダラ）、クラドリビン（2-CdA、ロイスタチン）が含まれる。リン酸フルダラビンはCLLやFLに効果があるとされている。しかし日本においてはFLに対して適応がなくクラドリビンが用いられる。

ピリミジンアナログ

シタラビン（Ara-C、キロサイド）やゲムシタビン（GEM、ジェムザール）が含まれる。シタラビンはAMLの寛解導入や維持に用いられ、シクロホスファミドとシナジーを形成する。またシタラビンもBBBを通過するので中枢神経DLBCLで用いることがある。ゲムシタビンは膵臓癌の治療で用いられる。

[編集] その他の代謝拮抗薬

L-アスパラギナーゼ

血中のL-アスパラギンを分解することによりアスパラギン要求性の腫瘍細胞を栄養欠乏状態とする。急性白血病や悪性リンパ腫で用いられる。凝固異常や急性膵炎を起こすことがあるので採決にてモニタリングが必要である。Amyおよび凝固系のモニタリングを行いATⅢ＞70となるようにする。

[編集] アルキル化剤

アルキル化剤は細胞内条件下で、種々の電気陰性基をアルキル化することでその名称がつけられた。アルキル化剤は直接DNAを攻撃して二重鎖のグアニル塩基同士を架橋することで腫瘍の増殖を停止させる。架橋によりDNAは一本鎖になったり分離することが出来なくなる。二重鎖が解けることはDNAの複製に必須の為、細胞はもはや分裂することができなくなる。

重要なアルキル化剤の代表として、ナイトロジェンマスタード (nitrogen mustard)、白金製剤、シクロホスファミド、ニトロソウレア類などがある。

マスタード薬

シクロホスファミド（CY，エンドキサン），メルファラン（L-PAM，アルケラン），チオテパ（TEPA、テスパミン）などがあげられる。これらはアルキル基を有する求電子性分子であり，このアルキル基がDNAの求核性部位と間に共有結合を形成する。これによりDNAを周期非特異的に傷害する。最もよく使われるのがシクロホスファミドであるが，用量規定毒性は骨髄抑制である。有名な副作用に出血性膀胱炎があるが，メスナ（ウロミテキサン）にて予防がある程度可能である。またシクロホスファミドをはじめとするアルキル化薬は免疫抑制薬として用いられることもある。この場合は抗腫瘍薬としてよりも低用量である。

ニトロソウレア類

ダカルバシン（DTIC，ダカルバシン）やプロカルバシン（PCZ，塩酸プロカルバシン）などが含まれる。いずれもホジキンリンパ腫の治療でよく用いられる。ラニムスチン（サイメリン）は慢性骨髄性白血症や骨髄線維症で用いられることがある。ニトロソウレア類は中枢神経の移行もよく脳腫瘍に用いられることがある。

白金製剤

シスプラチン（CDDP，ブリプラチン），カルボプラチン（CBDCA，パラプラチン），オキサリプラチン（L-OHP，エルプラット）などが含まれる。シスプラチンの用量規定因子は腎毒性である。この他に悪心，嘔吐といった消化管症状もよく見られる。カルボプラチンはシスプラチンの腎毒性を軽減し，抗腫瘍効果も同等であることからシスプラチンに置き換わって使用される傾向がある。オキサリプラチンは大腸直腸癌に有効性が示されている。有名な副作用に末梢神経障害がありFOLFOXの患者でよく診られる。

抗腫瘍性抗生物質

1953年に梅沢浜夫が発見したザルコマシシンが最初の抗がん性抗生物質 (antitumour antibiotic) であり、DNAポリメラーゼを阻害する。いろいろ異なる種類があるが、おもに2つの方法で細胞分裂を阻止する。

1. DNAに結合して分離できないようにする。
2. 酵素を抑止してRNA合成を阻害する。

マイトマイシンC、アントラサイクリン系のドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、その他ブレオマイシンなどがある。ブレオマイシンの用量規定因子は肺であり，肺線維症を引き起こす。ブレオマイシンとマイトマイシンCがアルキル化剤として考えられている。

[編集] トポイソメラーゼ阻害薬

Ⅰ型トポイソメラーゼは1本鎖DNAのらせん制御，Ⅱ型トポイソメラーゼは2本鎖DNAのらせん制御をすると考えられており，作用が複雑で多目的な働きをするⅡ型トポイソメラーゼを阻害したほうが効果があると考えられている。

カンプトテシンとその誘導体

最も有名なのはイリノテカン（CPT-11,カンプト®）とノギテカン（ハイカムチン）である。これらは1型トポイソメラーゼを阻害する。イリノテカンの用量規定因子は消化器と骨髄である。特に下痢は致死的になることもある。FOLFIRIでは止痢剤としてロペミン®を併用することがしばしばある。骨髄抑制も非常に強い。

アントラサイクリン系

アントラサイクリン系はDNA構造を直接破壊する。化学療法で最も細胞障害性が高いもののひとつであると考えている。ドキソルビシン（DER，ADR，アドリアシン®）が含まれる。DNA内へ挿入（インターカレーション）することによってⅡ型トポイソメラーゼ阻害を行う。心筋内でフリーラジカル産出を促し，心筋細胞膜を破壊，うっ血性心不全を招くことが有名である。DXR投与中は100mg/m2ごとに心電図、200mg/m2ごとに心エコーを実施し心毒性をチェックする。

エピポドフィロトキシン系

アントラサイクリン系と同様にⅡ型トポイソメラーゼ阻害を行う。エトポシド（VP-16，ETP，ラステッド®，ベプシド®）が含まれる。一般にシスプラチンといったアルキル化薬とⅡ型トポイソメラーゼ阻害薬を併用するとシナジーをえる。理由は傷害されたDNAを修復するにはトポイソメラーゼの作用が必要（ポリメラーゼとの相互作用のため）なのだが，そこまでブロックされるとアポトーシスされやすいということである。

キノロン系薬物

レボフロキサシン（クラビット®）やシプロフロキサシン（シプロキサン®）などが含まれる。原核細胞のⅡ型トポイソメラーゼ（これをDNAジャイレースという）とⅣ型トポイソメラーゼを阻害し細菌を傷害する。一応はグラム陽性菌にはⅣ型トポイソメラーゼ，グラム陰性菌にはⅡ型トポイソメラーゼ阻害が効いていると考えられている。AUCに比例して効果を示す抗菌薬なので一日一回投与のほうが効果的である。

[編集] 微小管重合阻害薬

ビンカアルカロイド系

これらの抗がん性アルカロイドは植物より産生され、微小管の形成を抑止することで細胞分裂を妨害する。これらは微小管の重合を阻害する。ビンブラスチン（VLB，ビンブラスチン，エクザール）やビンクリスチン（VCR，オンコビン）、ビンデシン（VDS、フォルデシン）が含まれる。ビンブラスチンの用量規定因子は骨髄抑制であるが悪心，嘔吐といった消化器症状もよく出る。ビンクリスチンは悪性リンパ腫や小児白血病でよく用いられる薬だがこちらの用量規定因子は末梢ニューロパチーである。末梢神経の微小管の障害によって起こるとされている（軸索輸送など）。骨髄抑制はビンブラスチンより軽度であるが，末梢ニューロパチー-はよく起こる。特に麻痺性イレウス，便秘は必発である。

コルヒチン

痛風の予兆の際に用いる薬だがその作用機序は不明である。微小管重合を阻害することは分かっている。

[編集] 微小管脱重合阻害薬

タキサン系

パクリタキセル（PTX,TAX，タキソール）やドセタキセル（DTX,TXT，タキソテール）が含まれる。微小管が重合した状態でより安定にすることで細胞の有糸分裂を停止させアポトーシスへ導く。パクリタキセルの用量規定因子は末梢ニューロパチー-であり，溶剤によるアレルギー反応が多く，デキサメサゾンや抗ヒスタミン薬で予防可能である。ドセタキセルはパクリタキセルよりニューロパチーは起しにくいが強い骨髄抑制と体液貯留がおこる。用量規定因子は骨髄抑制である。

[編集] 分子標的薬

トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブなどがある。

[編集] ホルモン療法

いくつかの悪性腫瘍はホルモン療法に反応する。

• ステロイド（よく使われるのはデキサメサゾン (dexamethasone)）は（脳腫瘍において）腫瘍の増殖と腫瘍関連した脳浮腫を防止する。
• 前立腺がんはフィナステリド (w:finasteride) に感受性がある。フィナステリドは、テストステロンを5α-ヒドロキシテストステロン（男性ホルモンの活性本体）へ代謝する5α-還元酵素を阻害する薬剤である。但し、耐性を生じることがある。
• 乳がんはしばしばエストロゲンやプロゲステロン受容体陽性であり、同ホルモンの生成阻害（アロマターゼ阻害剤 aromatase inhibitors）やホルモン作用の拮抗薬（タモキシフェンtamoxifen）が補助療法として利用される。

ほかにも、ホルモン感受性腫瘍が存在するが作用機序は不明である。

[編集] 出典

• がん診療レジデントマニュアル　ISBN 9784260003100
• 病態生理に基づく臨床薬理学　ISBN 4895924610

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